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公元前51年，自西汉始置西域都护后，西域诸国虽多接受汉朝都护，但作为西域强国的乌孙国仍常常侵袭周边国家。郅支单于西迁坚昆时，西域康居国恰长期饱受乌孙国侵扰，这为郅支单于顺利在西域立足创造了契机。那一年，康居国热烈欢迎郅支单于进入东部国境，双方以联姻方式，形成联盟国家。

从那时起，郅支单于和康居国王频繁进攻乌孙国，一度攻陷乌孙王国的都城赤谷城，乌孙王国无力反击，西部五千里广大地区，残破不堪，成为了无人区。郅支单于打残西域强国乌孙后，又将目光放在西部的大宛国。

公元前36年，汉元帝眼看西域局势突变，派遣西域都护甘延寿、副校尉陈汤出使西域。抵达西域后的甘延寿和陈汤，发现西域局势远远比朝堂大臣想象的复杂。如果不以武力打击，郅支单于的势力只会更加强大。

陈汤对甘延寿说道：夷狄畏服大种，其天性也。西域本属匈奴，今郅支单于威名远闻，侵陵乌孙、大宛，常为康居画计，欲降服之。如得此二国，数年之间，城郭诸国危矣。且其人剽悍，好战伐，数取胜，久畜之，必为西域患。虽所在绝远，蛮夷无金城、强弩之守。如发屯田吏士，驱从乌孙众兵，直指其城下，彼亡则无所之，守则不足自保，千载之功可一朝而成也！

对于陈汤的此番分析，甘延寿也认为十分有理，他准备上书汉元帝，汇报西域一带具体情况，并附两人引兵打击郅支单于的建议。

陈汤迫切想要立功，趁甘延寿生病，假传圣旨，征发西域各国兵卒、西域屯田汉军，合兵四万有余，准备对郅支单于发动进攻。消息传到甘延寿耳中，甘延寿大惊而起，陈汤手按剑柄，持拔剑状怒斥甘延寿：大众已集会，竖子欲沮众邪！甘延寿无奈，只能选择同意。

那一刻起，汉元帝的出使西域，成了陈汤眼中的出征西域。四万大军分六路纵队，陈汤统领三路纵队沿南道，途径疏勒、大宛国进兵，甘延寿统领三路纵队，从温宿国出发，由北道经乌孙王国首府赤谷城，穿过乌孙王国，随后进兵。两人在康居东部一带合兵，康居国副王抱阗恰好带领数千名骑兵进攻乌孙国大昆弥地区（在赤谷城东方攻击乌孙王国）。副王抱阗从后突然袭击汉军辎重，夺取汉军大批辎重。陈汤下令反击，击溃抱阗，继续沿着康居王国东部边界进军，一直挺兵至郅支单于大本营郅支城六十里的地方才停止进军。

第二天，甘延寿、陈汤继续推进战线，距单于城三十里。郅支单于听闻汉军到来，派遣使者质问：你们来干嘛？陈汤也不客气，来接你们回家！

第二天，汉军挺进至都赖水畔，在距单于城三里外构筑阵地，安营扎寨。郅支单于也并不惧怕汉军，派出一百多名骑兵分列郅支城两侧，开始大阅兵，还猛冲汉军营帐。

甘延寿、陈汤下令还击，击退匈奴兵。汉军在甘延寿、陈汤指挥下，以盾牌置于前，戟弩兵置于后，步步推进，郅支单于披甲守城，两军战斗至深夜。深夜，康居国派出一万多骑兵救援，康居骑兵分散东西南北，环城袭扰，汉军坚守防御。天亮时分，汉军鼓声震天，开始反击，一举击溃康居骑兵，同时攻破郅支城，郅支单于身受重伤而死。至此，匈奴部族归于呼韩邪单于，西汉时代的汉匈战争也正式结束。

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